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肿瘤免疫疗法

2014-6-5 16:37:33      点击:
肿瘤免疫学治疗的目的是激发或调动机体的免疫系统,增强肿瘤微环境抗肿瘤免疫力,从而控制和杀伤肿瘤细胞。肿瘤免疫学治疗的方法种类繁多,已与现代生物高科技技术结合,发展成为继手术、化疗和放疗之后的第四种肿瘤治疗模式—肿瘤生物学治疗方法。

        主动免疫
  肿瘤的主动免疫疗法与传统免疫疫苗的概念不同,主要不是用于肿瘤的预防,而是给机体输入具有抗原性的肿瘤疫苗,刺激机体产生特异性抗肿瘤免疫,以达到治疗肿瘤、预防肿瘤转移和复发的目的。常用肿瘤疫苗有以下几类:

        肿瘤细胞疫苗
  将自身或异体同种肿瘤细胞,经过物理因素(照射、高温)、化学因素(酶解)以及生物因素(病毒感染、基因转移等)的处理,改变或消除其致瘤性,保留其免疫原性,常与佐剂(卡介苗等)联合应用,对肿瘤治疗有一定疗效。

        肿瘤抗原疫苗
  包括TAA/TSA疫苗、MHC抗原多肽复合疫苗、HSP-肽复合体疫苗,以及人工合成肿瘤肽疫苗等。热休克蛋白(HSP)是在生物进化中高度保守、广泛分布的蛋白质,具有“分子伴侣”(molecule chaperone)作用,参与多种胞内蛋白的折叠、装配及转运。从肿瘤组织中提取的HSP-肽复合体含有多种肿瘤相关肽,可诱导多个肿瘤特异性CTL克隆,发挥特异性杀伤作用,而且不受MHCⅠ类抗原限制,因此,HSP-肽复合体疫苗展示一定的应用前景。人工合成肿瘤肽疫苗是人工合成8~12个氨基酸的特异性多肽,能直接与MHCⅠ类分子结合诱导特异性CTL,并能在体内外特异杀伤其表达的天然肽序列与人工合成肽相同的肿瘤细胞,目前正在研究的有黑色素瘤相关抗原(MAGE),HPV16E7抗原,以及P21-k-ras、P53蛋白中特定序列多肽等。


        病毒疫苗
  病毒疫苗不仅可以预防病毒性疾病,更重要的可以预防或治疗人类许多与病毒感染密切相关的肿瘤,如乙型肝炎病毒疫苗。目前,以病毒为载体与其他肿瘤抗原或多肽组成的重组病毒疫苗(如重组痘苗病毒)正在研制和I期临床试验之中。

        抗独特性疫苗
  抗独特型抗体作为抗原的内影像,可模拟抗原的结构并代替肿瘤抗原成为疫苗,诱发机体产生特异性抗肿瘤免疫应答。制备简便,只需以肿瘤特异性单克隆抗体作为免疫原,制备抗体并筛选具有内影像作用的抗独特型抗体,不需要分离或鉴别肿瘤抗原。


        DNA疫苗
        DNA疫苗是指人工克隆一段编码肿瘤特异性抗原的DNA,并通过质粒等方式注入机体,使其在体内细胞中有效表达蛋白而成为肿瘤特异性抗原。这种抗原模仿了病毒蛋白等内源性抗原的递呈方式,解除了免疫耐受,诱导机体产生特异性抗肿瘤免疫应答。DNA疫苗虽有许多问题有待研究,但显示了诱人的前景。

        免疫导向疗法
  免疫导向疗法是将具有细胞毒作用的杀伤因子与单克隆抗体偶联制成“生物导弹”,并利用单抗能特异性结合肿瘤抗原的特性使杀伤因子“导向”集中到肿瘤病灶,杀伤肿瘤细胞。常用杀伤因子有:放射性核素(131I)、抗肿瘤药物(氨甲蝶呤、阿霉素)、毒素(蓖麻毒素、白喉毒素、绿脓杆菌外毒素等)。其中放射性核素应用方便、标记简便,易显像及定位定量检测,并能破坏邻近未被单抗结合的肿瘤细胞,因此应用最多。今后应设法研制人源性单克隆抗体,或使鼠源性单抗“人源化”,以减少或避免因反复使用鼠源性单抗引起的副作用。


        过继免疫疗法
  肿瘤过继免疫疗法是将自身或异体的抗肿瘤效应细胞的前体细胞,在体外采用IL-2、抗CD3单抗,特异性多肽等激活剂进行诱导、激活和扩增,然后转输给肿瘤患者,提高患者抗肿瘤免疫力,以达到治疗和预防复发的目的。常见的免疫效应细胞有:①LAK细胞:用高浓度IL-2激活病人自体或正常供者的外周血单个核细胞;②TIL细胞:从切除的瘤组织或癌性胸腹水中分离淋巴细胞,体外经IL-2诱导激活和扩增;③CD3AK细胞:用抗CD3单抗辅以小剂量IL-2激活外周血单个核细胞;④CTL细胞:用特异性多肽抗原体外诱导CTL克隆。


        细胞因子疗法
  该疗法是近期随着高纯化或重组细胞因子的生产得以实现。细胞因子疗法的原理是某些细胞因子注射体内后可调节、增强一种或多种免疫细胞的功能,发挥更强的抗肿瘤免疫功能。目前临床常用的细胞因子有IL-2、TNF、IFN及CSF等

        基因疗法
  肿瘤的基因疗法不同于其他治疗方法,其原理是克隆某些可用于肿瘤治疗的目的基因,将目的基因在体外转染受体细胞,然后回输体内,或直接将目的基因体内注射,使目的基因在体内有效表达,增强体内抗肿瘤作用或改善肿瘤微环境增强抗肿瘤免疫力。目前常用的抗肿瘤基因治疗目的基因有:细胞因子基因(如编码IL-2~12、IFN、TNF、CSF等细胞因子基因),肿瘤抗原基因(如编码MAGE、CEA等的基因),MHC基因,协同刺激分子基因(如编码B7、CD54、LFA-3等的基因),肿瘤自杀基因(如TK、CD基因等),肿瘤抑癌基因(如RB基因、P53基因等)。

  常采用的受体细胞有:1.体外培养细胞 淋巴细胞(以T淋巴细胞为主、LAK、TIL细胞等),巨噬细胞,造血干细胞,成纤维细胞,肿瘤细胞,其他细胞。2.体内细胞。
  常采用的转导基因方法:1.离体法(ex vive) 将目的基因转染或转导体外培养受体细胞,离然后回输体内。离体的转导基因方法包括:①非病毒转导法:DNA—磷酸钙共沉淀法、显微注射等。②病毒介导法:常用逆转录病毒、腺病毒、疱疹病毒、痘苗病毒等作为基因载体。2.直接体内法(in vive) 将目的基因表达载体(如质粒等),直接注射体内(如基因枪、DNA直接体内注射),使之在体内细胞中有效表达。肿瘤基因疗法正从实验进入临床阶段。


        细胞因子疗法
  该疗法是近期随着高纯化或重组细胞因子的生产得以实现。细胞因子疗法的原理是某些细胞因子注射体内后可调节、增强一种或多种免疫细胞的功能,发挥更强的抗肿瘤免疫功能。目前临床常用的细胞因子有IL-2、TNF、IFN及CSF等

        基因疗法
  肿瘤的基因疗法不同于其他治疗方法,其原理是克隆某些可用于肿瘤治疗的目的基因,将目的基因在体外转染受体细胞,然后回输体内,或直接将目的基因体内注射,使目的基因在体内有效表达,增强体内抗肿瘤作用或改善肿瘤微环境增强抗肿瘤免疫力。目前常用的抗肿瘤基因治疗目的基因有:细胞因子基因(如编码IL-2~12、IFN、TNF、CSF等细胞因子基因),肿瘤抗原基因(如编码MAGE、CEA等的基因),MHC基因,协同刺激分子基因(如编码B7、CD54、LFA-3等的基因),肿瘤自杀基因(如TK、CD基因等),肿瘤抑癌基因(如RB基因、P53基因等)。

  常采用的受体细胞有:1.体外培养细胞 淋巴细胞(以T淋巴细胞为主、LAK、TIL细胞等),巨噬细胞,造血干细胞,成纤维细胞,肿瘤细胞,其他细胞。2.体内细胞。
  常采用的转导基因方法:1.离体法(ex vive) 将目的基因转染或转导体外培养受体细胞,离然后回输体内。离体的转导基因方法包括:①非病毒转导法:DNA—磷酸钙共沉淀法、显微注射等。②病毒介导法:常用逆转录病毒、腺病毒、疱疹病毒、痘苗病毒等作为基因载体。2.直接体内法(in vive) 将目的基因表达载体(如质粒等),直接注射体内(如基因枪、DNA直接体内注射),使之在体内细胞中有效表达。肿瘤基因疗法正从实验进入临床阶段。